Нейроендокрінологія і гіпофіз: захворювання передньої долі гіпофіза
Page 4 of 33
Гормони ПЕРЕДНІЙ ДОЛИ ГІПОФІЗА
Існує 6 гормонів передньої долі гіпофіза зі встановленою структурою, відомою функцією і точними методами визначення кожного з них в тканинах і біологічних рідинах. Ці гормони мають полипептидную природу і можуть бути поділені на три основні категорії, кожна з яких має своєрідними особливостями: сімейство кортикотропина (АКТГ, МСГ, ліпотропін і близькі пептиди), глікопротеїнові гормони (ЛГ, ФСГ, ТТГ і схожий з ними хоріонічний гонадотропін) і соматомаммотропние гормони (СТГ, пролактин і схожий з ними плацентарний лактоген). Порівняння хімічних характеристик цих гормонів приведено в табл. 7-1.
Пептиди, родинні кортикотропіном
хімія
Адренокортикотропний гормон (кортикотропін, АКТГ) являє собою одноланцюговий пептид, що складається з 39 амінокислот. У тварин всіх вивчених досі видів 24Г -концевие амінокислоти (кінець молекули, що містить вільну аміногрупу, яка традиційно вважається займає положення 1) однакові, але на С-кінці (кінець молекули, що містить вільну карбоксильну групу) є видові відмінності, хоча, як правило, і невеликі. Біологічна активність визначається N-кінцевою частиною, що складається з 18 амінокислот, присутність яких необхідна для повної біологічної активності. Однак швидке руйнування AKTГ1-18 in vivo вимагає більш довгою амінокислотноїпослідовності, а саме AKTГ1-24, щоб забезпечити біологічну активність гормону у людини.
Частина молекули АКТГ входить до складу близьких пептидів. Два з них є фрагментами АКТГ: a-меланоцітстімулірующій гормон (a-МСГ), ідентичний AKTГ1-13 з ацетильованим N-кінцем, і кортікотропінподобний пептид проміжної частки (КПППД), ідентичний АКТГ18-39. Крім того, до складу b-липотропина (бета-ЛПГ) входить гептапептідная послідовність (бета-ЛПГ47-53), ідентична АКТГ4-10. Ця послідовність присутня також в декількох пептидах, що є фрагментами b-ЛПГ: g-ЛПГ (бета-ЛПГ1-38) і b-МСГ (бета-ЛПГ41-58). Будова цих пептидів представлено на рис. 6-8.
У тварин тих видів, у яких проміжна частка досягає повнішого розвитку (наприклад, у щура, вівці) в основному виявляються а-МСГ і КПППД. У гіпофізі людини вони виявляються тільки в період внутрішньоутробного життя, коли чітко представлена проміжна частка. Гіпофіз синтезує b-ЛПГ, який містить структури g-ЛПГ, b-МСГ і b-ендорфіну. У гіпофізі людини знайдені b-ЛПГ, g-ЛПГ і b-ендорфін, але b-МСГ до сих пір не виявлено. Раніше висловлювані припущення про присутність хімічно відокремленого b-МСГ (що містить 22-амінокислотну послідовність) виявилися невірними і були пов'язані з посмертним протеолізом в ході екстракції, яка застосовується для очищення цієї речовини. Крім того, було показано, що імунологічна реактивність, приписувана b-МСГ в плазмі людини і визначається зазвичай за допомогою антитіл до неочищеному АКТГ, які можуть перехресно реагувати з b-ЛПГ, має молекулярний розмір, що співпадає з таким b-ЛПГ та / або g -ЛПГ [12]. Істинний b-МСГ присутній, мабуть, тільки у тих видів тварин, у яких існує окрема проміжна частка гіпофіза.
біосинтез
Дослідження біосинтезу АКТГ в интактном гіпофізі великої рогатої худоби і в клітинах пухлини гіпофіза миші показали, що цей гормон утворюється як частина великої молекули попередника з молекулярної масою близько 29000 [13] (рис. 7-4). Ця речовина містить вуглеводний компонент [14], і невеликі коливання його молекулярної маси, які спостерігаються деякими дослідниками, обумовлені, ймовірно, відмінностями у змісті вуглеводу, а не амінокислот. Присутність вуглеводу в молекулі попередника АКТГ допомагає зрозуміти базофільне фарбування АКТГ- секретирующих клітин. Попередник поступово розщеплюється, утворюючи молекули в 21 000 і 4500 дальтон, причому остання являє собою 39-амінокпслотний мономер. Нещодавно проведені на безклітинних белоксінтезірующіх системах дослідження показали, що з'єднання з молекулярною масою 29 000 дальтон служить попередником і 91-амінокислотного b-ЛПГ. Таким чином, дані про ідентифікацію АКТГ і МСГ н навіть b-ЛПГ в одній і тій же клітині за допомогою нммуноцітохіміческіх методик з антитілами до неперекривающіхся частинах молекули можуть пояснюватися присутністю загального попередника. Ще не виявлено специфічні ферменти (ендопептідази), відповідальні за розщеплення попередника, питання про те, чи дійсно все молекули менших розмірів (т. Е. Що розглядаються далі АКТГ, b-ЛПГ, а також ендорфіни і енкефаліни) присутні в окремій клітці в якості відокремлених форм, може бути вирішене лише гіпотетично. Очевидно також, що общпй гептапептид (АКТГ4-ю) повинен розташовуватися по крайней мере в двох різних ділянках молекули попередника, оскільки послідовності АКТГ і b-ЛПГ не перекриваються.
Мал. 7-4. Шлях біосинтезу гормонів, родинних АКТГ і b-ЛПГ. Єдина іРНК направляє трансляцію поліпептиду-попередника, що містить амінокислотну послідовність N-кінцевого фрагмента (є припущення гормоном, але функція якого поки не встановлена), АКТГ, a-, b- і g-меланоцітстімулірующего гормону (g-МСГ), кортікотропінподобного пептиду проміжної частки КПППД (АКТГ18-38), b-ЛПГ, метенкефалін і b-ендорфіну. У міру синтезу цього білка-попередника він глікозіліруется (показано чорними кружками). Послідовність «сигнального пептиду», необхідна для трансляції та проникнення білка-попередника в ендоплазматичнийретикулум, відщеплюється. Таким чином, найбільш рано визначається в клітці форма молекули має молекулярну масу близько 29000 і містить вуглевод в зазначених положеннях. Ця молекула потім піддається додатковим процесам гликозилирования, яке може відбуватися або на N-кінцевому фрагменті (ліва частина малюнка), або на її ділянці, що містить послідовність АКТГ (права частина малюнка), утворюючи форми з молекулярної масою 34000 і 32000. Білі гуртки позначають наступну модифікацію вуглеводної бічного ланцюга. Перший протеолітичний етап включає відщеплення b-ЛПГ від С-кінцевої ділянки попередника; b-ЛПГ може потім перетворюватися в b-ендорфін. Хоча b-ендорфін містить амінокислотну послідовність і мет-енкефалінів, продукція цього пептиду в гіпофізі не відображено. Протеолиз фрагментів, які залишаються після відщеплення b-ЛПГ, призводить до відщеплення N-кінцевої ділянки, молекулярна маса якого залежить від вмісту в ньому цукру, і до утворення АКТГ, який також присутній в глікозильованого (13000 дальтон) і неглікозильовані (4500 дальтон) формах [ Herbert Е. і співавт. - In. Martini L., Ganong F. (eds), Frontiers in Neuroendocrinology.-New York, Raven Press (у пресі)].